Retatrutide

Descrizione

Retatrutide (LY3437943) è un peptide sintetico sviluppato da Eli Lilly come singola molecola agonista di tre recettori: il recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP-1R), il recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIPR) e il recettore del glucagone (GCGR). Questa triplice attività lo distingue dalle molecole a base incretinica delle generazioni precedenti e lo colloca tra i composti più seguiti nella ricerca metabolica attuale.

La molecola è stata progettata per estendere la farmacologia degli agonisti del recettore GLP-1, riunendo più vie ormonali in un’unica struttura. Una catena di acido grasso legata allo scheletro peptidico favorisce il legame con l’albumina sierica, prolunga l’emivita in circolo a circa sei giorni e consente, nei protocolli di studio, una somministrazione settimanale.

In letteratura ciascuna componente recettoriale è associata a un ruolo fisiologico distinto. La segnalazione GLP-1 è collegata alla riduzione dell’assunzione di cibo e al rallentamento dello svuotamento gastrico, quella GIP alla secrezione di insulina e al metabolismo del tessuto adiposo, quella del glucagone alla gestione epatica dei lipidi e al dispendio energetico. I ricercatori valutano in particolare se la componente glucagonica modifichi il bilancio energetico oltre quanto osservato con gli agonisti duali.

Lo sviluppo di retatrutide è iniziato alla fine degli anni 2010. Dopo studi di fase 1 e fase 2 su obesità, diabete di tipo 2 e steatosi epatica, il composto è entrato nel programma di fase 3 TRIUMPH, che lo valuta in popolazioni più ampie e per periodi più lunghi.

Retatrutide è una sostanza sperimentale. Non è approvato come medicinale né dalla FDA né dall’EMA ed è fornito esclusivamente per scopi di laboratorio e di ricerca.

Aree di interesse per la ricerca

• Regolazione del peso corporeo – esaminata in studi sull’obesità in cui la variazione percentuale del peso corporeo a 24-48 settimane costituiva l’endpoint primario.
• Appetito e assunzione di cibo – studiati attraverso le vie GLP-1 e GIP che agiscono sui segnali centrali di sazietà.
• Dispendio energetico – indagato in relazione alla componente recettoriale del glucagone e alla sua possibile influenza sul metabolismo basale.
• Controllo glicemico – valutato in studi sul diabete di tipo 2 con HbA1c e glicemia a digiuno come endpoint.
• Grasso epatico – esaminato in sottostudi su partecipanti con steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD), mediante misurazione del grasso epatico in risonanza magnetica.
• Metabolismo lipidico – studiato per le variazioni riportate dei trigliceridi e di altre frazioni lipidiche circolanti.
• Adiposità viscerale – inclusa in lavori che misurano la circonferenza vita e la distribuzione del grasso addominale.
• Marcatori di rischio cardiometabolico – valutati tramite pressione arteriosa, lipidi e parametri glicemici registrati come endpoint secondari.

Studi clinici

Retatrutide è stato studiato in una serie di studi randomizzati controllati con placebo. In uno studio di fase 2 sull’obesità pubblicato nel 2023 sul New England Journal of Medicine, 338 adulti con obesità o sovrappeso hanno ricevuto retatrutide settimanale a 1, 4, 8 o 12 mg, oppure placebo, per 48 settimane. La riduzione media del peso corporeo a 48 settimane ha raggiunto il 24,2 per cento nel gruppo 12 mg, contro il 2,1 per cento con placebo, con una chiara relazione dose-risposta tra i livelli testati.

Uno studio parallelo di fase 2 in adulti con diabete di tipo 2, pubblicato nel 2023 su The Lancet, ha riportato in 36 settimane riduzioni dose-dipendenti dell’HbA1c fino a circa 2 punti percentuali, insieme a riduzioni del peso corporeo fino a circa il 17 per cento.

In un sottostudio su partecipanti con MASLD, le misurazioni in risonanza magnetica hanno mostrato marcate riduzioni relative del contenuto di grasso epatico a 24 e 48 settimane; un’ampia quota dei partecipanti nei gruppi a dose più alta ha raggiunto valori inferiori alla soglia utilizzata per definire la steatosi.

Gli endpoint secondari di questi studi comprendevano circonferenza vita, pressione arteriosa, trigliceridi e marcatori del metabolismo glucidico. Il programma di fase 3 TRIUMPH sta valutando retatrutide nell’obesità, anche in partecipanti con diabete di tipo 2, artrosi del ginocchio e rischio cardiovascolare. Fino alla pubblicazione e alla valutazione completa di questi dati, il profilo a lungo termine del composto resta da definire.

Quantità utilizzate nella ricerca

Le quantità riportate nei protocolli di ricerca pubblicati sono parametri sperimentali. Non sono raccomandazioni di dosaggio, non sono dosi mediche e non costituiscono istruzioni per l’uso. Sono indicate qui solo per descrivere l’intervallo riscontrato in letteratura.

Nello studio di fase 2 sull’obesità, retatrutide è stato somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana con quantità target di 1, 4, 8 e 12 mg. I gruppi assegnati ai livelli più alti partivano da 2 mg (da 4 mg in uno dei bracci da 8 mg) e venivano aumentati per gradi, di norma a intervalli di quattro settimane, per limitare le reazioni gastrointestinali.

I protocolli descritti nella letteratura di ricerca non clinica seguono uno schema simile: inizio a circa 1-2 mg a settimana e aumento ogni quattro settimane verso 4 mg, con alcuni protocolli che arrivano a 6-8 mg a settimana. La durata riportata dei protocolli varia da 12 a 24 settimane, in alcuni casi con pause tra i cicli.

Nelle fonti pubblicate l’aumento graduale è descritto come il principale fattore associato a una migliore tollerabilità. Il materiale liofilizzato è in genere conservato in frigorifero o congelato e al riparo dalla luce, mentre il materiale ricostituito è descritto come conservato a 2–8 °C. Si tratta di parametri di manipolazione per materiale di laboratorio.

Reazioni riportate in letteratura

Le reazioni descritte negli studi hanno riguardato soprattutto l’apparato gastrointestinale, sono risultate dose-dipendenti e si sono presentate principalmente nella fase di aumento graduale. Tra quelle riportate:

• nausea;
• vomito;
• diarrea;
• stitichezza;
• riduzione dell’appetito;
• aumento dose-dipendente della frequenza cardiaca a riposo, che nei dati di fase 2 ha raggiunto il picco intorno alla settimana 24 per poi diminuire;
• meno frequentemente cefalea e capogiri.

Il profilo di sicurezza a lungo termine di retatrutide non è stato stabilito. I dati disponibili provengono da studi di fase 2 della durata massima di 48 settimane, e le conseguenze di un’esposizione prolungata potranno essere caratterizzate solo al termine del programma di fase 3.

Retatrutide a confronto con altri peptidi

Retatrutide vs Semaglutide – semaglutide è un agonista selettivo del recettore GLP-1, mentre retatrutide agisce anche sui recettori GIP e del glucagone. Nello studio STEP 1, semaglutide 2,4 mg settimanale è stato associato a una riduzione media del peso di circa il 15 per cento in 68 settimane. I dati di fase 2 su retatrutide hanno raggiunto valori più elevati in un periodo più breve, ma non è stato pubblicato alcuno studio di confronto diretto.

Retatrutide vs Tirzepatide – tirzepatide agisce sui recettori GIP e GLP-1. Nello studio SURMOUNT-1, tirzepatide 15 mg settimanale è stato associato a una riduzione media del peso di circa il 21 per cento in 72 settimane. Retatrutide aggiunge l’agonismo sul recettore del glucagone, studiato per un possibile contributo al dispendio energetico e alla riduzione del grasso epatico.

Retatrutide vs Cagrilintide + Semaglutide – la miscela associa un agonista GLP-1 a un analogo dell’amilina, due vie che agiscono prevalentemente sulla sazietà. Retatrutide riunisce invece tre attività recettoriali in una sola molecola: i due approcci mirano a endpoint simili attraverso sistemi ormonali diversi.

I confronti tra studi diversi sono limitati dalle differenze di popolazione, durata e schema di aumento graduale. I valori citati provengono da studi separati e non rappresentano un confronto diretto.

Le informazioni contenute in questa pagina sono state raccolte da ricerche scientifiche pubblicate e hanno finalità esclusivamente informativa. Non sono destinate a diagnosticare, trattare o prevenire alcuna malattia. I prodotti offerti non sono medicinali né dispositivi medici e sono adatti esclusivamente a scopi di laboratorio e di ricerca.