Semaglutide

Descrizione

Semaglutide è un analogo sintetico del glucagon-like peptide-1 (GLP-1) umano, un ormone incretinico rilasciato dall’intestino dopo l’assunzione di cibo. Presenta un’omologia di sequenza di circa il 94 per cento con l’ormone nativo e agisce come agonista selettivo del recettore GLP-1, espresso nel pancreas, nel tratto gastrointestinale e nelle aree cerebrali coinvolte nella regolazione dell’appetito.

Due modifiche strutturali spiegano la durata d’azione prolungata. La sostituzione dell’alanina in posizione 8 con l’amminoacido non proteinogenico Aib protegge la molecola dalla rapida degradazione da parte dell’enzima DPP-4, mentre una catena laterale di diacido grasso C18, legata tramite un linker, favorisce il legame reversibile con l’albumina sierica. Insieme, queste modifiche portano l’emivita a circa una settimana.

I meccanismi esaminati in letteratura comprendono la stimolazione glucosio-dipendente della secrezione di insulina, la soppressione del rilascio di glucagone, il rallentamento dello svuotamento gastrico e la riduzione dell’assunzione di cibo mediata dalle vie centrali della sazietà. Questa combinazione spiega perché la molecola sia studiata sia nella ricerca sulla glicemia sia in quella sul peso corporeo.

Semaglutide è stato sviluppato da Novo Nordisk come successore a lunga durata d’azione di liraglutide. Dopo ampi programmi clinici è stato approvato nel 2017 per il diabete di tipo 2 e successivamente per la gestione cronica del peso, diventando uno dei peptidi più approfonditamente caratterizzati nella ricerca metabolica.

Semaglutide è approvato come medicinale per indicazioni specifiche, tra cui il diabete di tipo 2 e la gestione cronica del peso. Non è approvato per le finalità descritte in questa pagina; il prodotto presentato in questa pagina è fornito esclusivamente per scopi di laboratorio e di ricerca.

Aree di interesse per la ricerca

• Regolazione del peso corporeo – studiata nel programma STEP, in cui la variazione percentuale del peso corporeo a 68 settimane o più costituiva l’endpoint principale.
• Controllo glicemico – esaminato nel programma SUSTAIN mediante HbA1c e glicemia plasmatica a digiuno nel diabete di tipo 2.
• Appetito e apporto energetico – indagati attraverso la segnalazione del recettore GLP-1 nelle regioni ipotalamiche e del tronco encefalico coinvolte nella sazietà.
• Svuotamento gastrico – misurato come meccanismo che contribuisce a una sazietà postprandiale prolungata.
• Esiti cardiovascolari – valutati in studi di outcome con gli eventi cardiovascolari avversi maggiori come endpoint primario.
• Parametri renali – esaminati in studi su partecipanti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica.
• Grasso epatico e infiammazione del fegato – studiati nella ricerca sulla steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH).
• Marcatori lipidici e pressori – registrati come endpoint secondari negli studi metabolici.

Studi clinici

Il programma SUSTAIN ha esaminato semaglutide in adulti con diabete di tipo 2 attraverso una serie di studi randomizzati. Con quantità settimanali di 0,5 e 1 mg sono state riportate riduzioni dell’HbA1c di circa 1,5-1,8 punti percentuali, accompagnate da riduzioni del peso corporeo superiori a quelle osservate con diversi farmaci di confronto. Lo studio SUSTAIN-6 ha inoltre riportato, in due anni, un tasso di eventi cardiovascolari avversi maggiori inferiore rispetto al placebo.

Il programma STEP si è concentrato sul peso corporeo. In STEP 1, pubblicato nel 2021, adulti con obesità o sovrappeso senza diabete hanno ricevuto semaglutide 2,4 mg settimanale o placebo per 68 settimane, insieme a un intervento sullo stile di vita. La riduzione media del peso corporeo è stata del 14,9 per cento con semaglutide contro il 2,4 per cento con placebo. Un’estensione dello studio ha descritto un parziale recupero del peso dopo la sospensione.

Lo studio SELECT, pubblicato nel 2023, ha arruolato oltre 17.000 adulti con malattia cardiovascolare accertata e sovrappeso od obesità, ma senza diabete. Semaglutide 2,4 mg settimanale è stato associato a una riduzione relativa del 20 per cento degli eventi cardiovascolari avversi maggiori rispetto al placebo, con un follow-up medio superiore a tre anni.

Ulteriori studi hanno esaminato gli esiti renali nel diabete di tipo 2 con malattia renale cronica (FLOW) e l’istologia epatica nella MASH, mentre una formulazione orale è stata studiata in programmi separati. Nel complesso questi dati rendono semaglutide uno dei composti più studiati della sua classe.

Quantità utilizzate nella ricerca

Le quantità riportate nei protocolli di ricerca pubblicati sono parametri sperimentali. Non sono raccomandazioni di dosaggio, non sono dosi mediche e non costituiscono istruzioni per l’uso. Sono indicate qui solo per descrivere l’intervallo riscontrato in letteratura.

Nei programmi clinici semaglutide è stato somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana. Lo schema di aumento graduale degli studi STEP partiva da 0,25 mg a settimana e saliva a intervalli di quattro settimane passando per 0,5 mg, 1 mg e 1,7 mg fino alla quantità target di 2,4 mg a settimana, raggiunta dopo 16 settimane. Gli studi sul diabete hanno utilizzato quantità target di 0,5 e 1 mg a settimana, e studi successivi anche 2 mg.

I protocolli descritti nella letteratura di ricerca non clinica seguono lo stesso schema a gradini, con inizio a 0,25 mg a settimana e aumento ogni quattro settimane. La durata riportata dei protocolli è in genere di almeno 8-12 settimane e spesso di 12-24 settimane, mentre gli studi clinici registrativi sono durati 68 settimane o più.

Le fonti pubblicate descrivono concordemente l’aumento graduale come il principale fattore associato a una migliore tollerabilità gastrointestinale, mentre un aumento più rapido è collegato a una maggiore frequenza di reazioni. Il materiale liofilizzato è in genere conservato in frigorifero o congelato e al riparo dalla luce, mentre il materiale ricostituito è descritto come conservato a 2–8 °C. Si tratta di parametri di manipolazione per materiale di laboratorio.

Reazioni riportate in letteratura

Le reazioni descritte nei programmi clinici sono state prevalentemente gastrointestinali, per lo più di intensità lieve o moderata e più frequenti durante l’aumento graduale. Tra quelle riportate:

• nausea;
• vomito;
• diarrea;
• stitichezza;
• riduzione dell’appetito;
• dolore addominale e dispepsia;
• cefalea e affaticamento;
• eventi a carico della colecisti come la colelitiasi, riportati più spesso che con placebo negli studi sulla gestione del peso.

Al di fuori delle indicazioni approvate e nei contesti descritti in questa pagina, il profilo di sicurezza a lungo termine di semaglutide non è stato stabilito. Tra gli eventi rari riportati nella letteratura clinica figura la pancreatite acuta, e negli studi sui roditori sono stati osservati tumori a cellule C della tiroide, la cui rilevanza per l’uomo non è stata determinata.

Semaglutide a confronto con altri peptidi

Semaglutide vs Liraglutide – entrambi sono analoghi del GLP-1 dello stesso sviluppatore, ma liraglutide ha un’emivita di circa 13 ore e viene somministrato ogni giorno, mentre semaglutide è settimanale. Nello studio STEP 8, semaglutide 2,4 mg settimanale è stato associato a una riduzione media del peso del 15,8 per cento in 68 settimane, contro il 6,4 per cento di liraglutide 3 mg giornaliero.

Semaglutide vs Tirzepatide – tirzepatide aggiunge all’attività GLP-1 l’agonismo sul recettore GIP. Nello studio SURPASS-2 ha prodotto riduzioni dell’HbA1c maggiori rispetto a semaglutide 1 mg e, nello studio di confronto diretto SURMOUNT-5, la riduzione media del peso in 72 settimane è stata del 20,2 per cento con tirzepatide contro il 13,7 per cento con semaglutide.

Semaglutide vs Retatrutide – retatrutide è un triplo agonista sperimentale dei recettori GLP-1, GIP e del glucagone. I dati di fase 2 hanno riportato riduzioni del peso fino al 24,2 per cento in 48 settimane, ma non è stato pubblicato alcun confronto diretto con semaglutide.

Semaglutide vs Cagrilintide + Semaglutide – la combinazione aggiunge l’analogo dell’amilina a lunga durata d’azione cagrilintide. Nello studio REDEFINE 1 la combinazione con 2,4 mg di ciascun componente è stata associata a una riduzione media del peso del 20,4 per cento in 68 settimane, contro il 14,9 per cento con semaglutide da solo.

Le informazioni contenute in questa pagina sono state raccolte da ricerche scientifiche pubblicate e hanno finalità esclusivamente informativa. Non sono destinate a diagnosticare, trattare o prevenire alcuna malattia. I prodotti offerti non sono medicinali né dispositivi medici e sono adatti esclusivamente a scopi di laboratorio e di ricerca.