Tirzepatide

Descrizione

Tirzepatide è un peptide sintetico di 39 amminoacidi che agisce come doppio agonista del recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e del recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP-1). La sua sequenza deriva dall’ormone GIP nativo, modificata in modo da conferire attività su entrambi i recettori incretinici, ed è descritto come il primo membro approvato della classe dei doppi agonisti incretinici.

Una porzione di diacido grasso C20 legata al peptide favorisce il legame con l’albumina sierica e prolunga l’emivita a circa cinque giorni, consentendo una somministrazione settimanale. A livello recettoriale, tirzepatide mostra una preferenza per il recettore GIP e una segnalazione sbilanciata sul recettore GLP-1, che secondo alcune ipotesi ridurrebbe l’internalizzazione del recettore.

I meccanismi esaminati in letteratura comprendono la secrezione di insulina glucosio-dipendente, la riduzione del rilascio di glucagone, il rallentamento dello svuotamento gastrico, la riduzione dell’assunzione di cibo e modifiche nella gestione dei lipidi da parte del tessuto adiposo associate alla segnalazione GIP. Se la componente GIP contribuisca in modo indipendente agli effetti osservati sul peso corporeo resta una questione di ricerca aperta.

Tirzepatide è stato sviluppato da Eli Lilly. È stato approvato nel 2022 per il diabete di tipo 2 e successivamente per la gestione cronica del peso, ed è stato studiato in ampi programmi clinici su diabete, obesità, apnea ostruttiva del sonno, insufficienza cardiaca e steatosi epatica.

Tirzepatide è approvato come medicinale per indicazioni specifiche, tra cui il diabete di tipo 2 e la gestione cronica del peso. Non è approvato per le finalità descritte in questa pagina; il prodotto presentato in questa pagina è fornito esclusivamente per scopi di laboratorio e di ricerca.

Aree di interesse per la ricerca

• Controllo glicemico – esaminato nel programma SURPASS mediante HbA1c e glicemia a digiuno nel diabete di tipo 2.
• Regolazione del peso corporeo – studiata nel programma SURMOUNT, in cui la variazione percentuale del peso corporeo a 72 settimane costituiva l’endpoint primario.
• Appetito e assunzione di cibo – indagati attraverso la segnalazione centrale GLP-1 e GIP coinvolta nella sazietà.
• Sensibilità insulinica – valutata in studi meccanicistici con tecnica del clamp e indici basati sull’HOMA.
• Metabolismo del tessuto adiposo – studiato in relazione alla segnalazione GIP e all’accumulo e alla mobilizzazione dei lipidi.
• Apnea ostruttiva del sonno – esaminata in studi con l’indice di apnea-ipopnea come endpoint primario.
• Insufficienza cardiaca a frazione di eiezione preservata – indagata in partecipanti con obesità, con eventi di insufficienza cardiaca e stato funzionale come endpoint.
• Grasso epatico e MASH – studiati in uno studio di fase 2 sull’istologia epatica nella steatoepatite associata a disfunzione metabolica.

Studi clinici

Il programma SURPASS ha esaminato tirzepatide in adulti con diabete di tipo 2. Con quantità settimanali di 5, 10 e 15 mg sono state riportate riduzioni dell’HbA1c pari a circa 2 punti percentuali o più, insieme a riduzioni del peso corporeo dose-dipendenti. In SURPASS-2 tutti e tre i livelli hanno prodotto in 40 settimane riduzioni di HbA1c e peso corporeo maggiori rispetto a semaglutide 1 mg.

Il programma SURMOUNT ha studiato il peso corporeo in adulti con obesità o sovrappeso. In SURMOUNT-1, pubblicato nel 2022, partecipanti senza diabete hanno ricevuto tirzepatide 5, 10 o 15 mg settimanale oppure placebo per 72 settimane. Le riduzioni medie del peso corporeo sono state rispettivamente del 15,0, 19,5 e 20,9 per cento, contro il 3,1 per cento con placebo.

Nello studio di confronto diretto SURMOUNT-5, pubblicato nel 2025, tirzepatide alla quantità massima tollerata è stato associato a una riduzione media del peso del 20,2 per cento in 72 settimane, contro il 13,7 per cento con semaglutide. Altri studi hanno riportato una riduzione dell’indice di apnea-ipopnea in partecipanti con obesità e apnea ostruttiva del sonno e un minor tasso di eventi di peggioramento in partecipanti con insufficienza cardiaca a frazione di eiezione preservata.

Uno studio sugli esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2 (SURPASS-CVOT) ha confrontato tirzepatide con l’agonista GLP-1 dulaglutide, riportando la non inferiorità per gli eventi cardiovascolari avversi maggiori. Nel complesso questi programmi collocano tirzepatide tra i composti più ampiamente studiati nella ricerca metabolica.

Quantità utilizzate nella ricerca

Le quantità riportate nei protocolli di ricerca pubblicati sono parametri sperimentali. Non sono raccomandazioni di dosaggio, non sono dosi mediche e non costituiscono istruzioni per l’uso. Sono indicate qui solo per descrivere l’intervallo riscontrato in letteratura.

Nei programmi clinici tirzepatide è stato somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana. L’aumento graduale standard iniziava con 2,5 mg a settimana per quattro settimane, seguito da incrementi di 2,5 mg ogni quattro settimane fino a quantità target di 5, 10 o 15 mg a settimana. Il livello di 15 mg a settimana è stato il più alto utilizzato negli studi registrativi.

I protocolli descritti nella letteratura di ricerca non clinica seguono lo stesso schema: 2,5 mg a settimana nelle settimane da 1 a 4, 5 mg a settimana nelle settimane da 5 a 8 e, se la tollerabilità lo consente, ulteriori incrementi di 2,5 mg a intervalli di quattro settimane fino a 15 mg a settimana. È descritta la somministrazione nello stesso giorno e alla stessa ora di ogni settimana, con una durata dei protocolli in genere compresa tra 8 e 16 settimane e più lunga negli studi estesi.

Le fonti pubblicate descrivono la titolazione graduale come il fattore chiave associato a una minore frequenza di reazioni gastrointestinali. Il materiale liofilizzato è in genere conservato in frigorifero o congelato e al riparo dalla luce, mentre il materiale ricostituito è descritto come conservato a 2–8 °C. Si tratta di parametri di manipolazione per materiale di laboratorio.

Reazioni riportate in letteratura

Le reazioni descritte nei programmi clinici sono risultate dose-dipendenti, prevalentemente gastrointestinali e più frequenti nella fase di aumento graduale. Tra quelle riportate:

• nausea;
• diarrea;
• riduzione dell’appetito;
• vomito;
• stitichezza;
• dispepsia, fastidio addominale e gonfiore;
• reazioni nel sito di iniezione;
• ipoglicemia, riportata soprattutto in associazione con insulina o sulfaniluree.

Al di fuori delle indicazioni approvate e nei contesti descritti in questa pagina, il profilo di sicurezza a lungo termine di tirzepatide non è stato stabilito. Negli studi clinici sono stati riportati eventi a carico della colecisti e, raramente, pancreatite acuta; negli studi sui roditori sono stati osservati tumori a cellule C della tiroide, la cui rilevanza per l’uomo non è stata determinata.

Tirzepatide a confronto con altri peptidi

Tirzepatide vs Semaglutide – semaglutide è un agonista selettivo del recettore GLP-1, mentre tirzepatide aggiunge l’agonismo sul recettore GIP. In SURPASS-2 tirzepatide ha prodotto riduzioni di HbA1c e peso corporeo maggiori rispetto a semaglutide 1 mg e, in SURMOUNT-5, la riduzione media del peso in 72 settimane è stata del 20,2 per cento contro il 13,7 per cento.

Tirzepatide vs Retatrutide – retatrutide è un triplo agonista sperimentale che aggiunge all’agonismo GIP e GLP-1 l’attività sul recettore del glucagone. I dati di fase 2 hanno riportato riduzioni del peso fino al 24,2 per cento in 48 settimane, ma i due composti non sono stati confrontati in uno studio diretto.

Tirzepatide vs Cagrilintide + Semaglutide – la miscela associa un agonista GLP-1 e un analogo dell’amilina come due molecole distinte, mentre tirzepatide riunisce due attività incretiniche in un unico peptide. Le riduzioni medie del peso riportate nei rispettivi studi sono state di ordine simile, circa il 20 per cento in 68-72 settimane, senza un confronto diretto.

I confronti tra studi diversi sono limitati dalle differenze di popolazione, durata e schema di aumento graduale. I valori citati provengono da studi separati, salvo dove sia indicato un confronto diretto.

Le informazioni contenute in questa pagina sono state raccolte da ricerche scientifiche pubblicate e hanno finalità esclusivamente informativa. Non sono destinate a diagnosticare, trattare o prevenire alcuna malattia. I prodotti offerti non sono medicinali né dispositivi medici e sono adatti esclusivamente a scopi di laboratorio e di ricerca.