NAD+ (Nicotinamide)

Descrizione

Il NAD⁺ (nicotinammide adenina dinucleotide) è un coenzima presente in ogni cellula vivente. È costituito da due nucleotidi uniti tramite i rispettivi gruppi fosfato, uno contenente la base adenina e l’altro la nicotinammide, la forma della vitamina B3 da cui la molecola trae parte del nome. Il NAD⁺ non è un peptide, ma un cofattore endogeno a basso peso molecolare.

Nel metabolismo energetico il NAD⁺ funge da trasportatore di elettroni. Nella glicolisi, nel ciclo dell’acido citrico e nell’ossidazione degli acidi grassi accetta elettroni e viene ridotto a NADH, che li cede alla catena respiratoria mitocondriale, dove l’energia è utilizzata per produrre ATP. Il rapporto tra NAD⁺ e NADH è quindi considerato un indicatore dello stato redox e metabolico della cellula.

Oltre alle reazioni redox, il NAD⁺ è consumato come substrato da diverse famiglie di enzimi: le sirtuine, che regolano la deacetilazione delle proteine e sono collegate alla resistenza allo stress e all’adattamento metabolico; le poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP), che partecipano alla riparazione del DNA; e CD38, una glicoidrolasi la cui attività aumenta con l’età e con l’infiammazione.

Studi su animali e sull’uomo hanno riportato che i livelli di NAD⁺ diminuiscono con l’età in diversi tessuti. Questa osservazione ha stimolato la ricerca per capire se il ripristino della disponibilità di NAD⁺, direttamente o tramite precursori come la nicotinammide riboside (NR) e la nicotinammide mononucleotide (NMN), influisca sui parametri metabolici e cellulari.

Il NAD⁺ è un coenzima endogeno e non è approvato come medicinale né dalla FDA né dall’EMA. È fornito esclusivamente per scopi di laboratorio e di ricerca.

Aree di interesse per la ricerca

• Metabolismo energetico – studiato attraverso il ruolo di NAD⁺ e NADH come trasportatori di elettroni in glicolisi, ciclo dell’acido citrico e ossidazione degli acidi grassi.
• Funzione mitocondriale – esaminata attraverso l’attività della catena respiratoria e la produzione di ATP in modelli cellulari e animali.
• Attività delle sirtuine – indagata perché le sirtuine dipendono dal NAD⁺ come substrato per la deacetilazione delle proteine.
• Riparazione del DNA – affrontata attraverso l’attività NAD⁺-dipendente degli enzimi PARP in risposta al danno al DNA.
• Declino del NAD⁺ legato all’età – studiato in relazione all’aumento dell’attività di CD38 e alla ridotta sintesi di NAD⁺ nei tessuti che invecchiano.
• Regolazione circadiana – esaminata attraverso il legame tra orologio molecolare ed espressione ritmica dell’enzima di sintesi del NAD⁺ NAMPT.
• Metabolismo neuronale – esplorato in modelli di approvvigionamento energetico dei neuroni e di resistenza allo stress.
• Equilibrio redox e stress ossidativo – studiati perché il NAD⁺ è il precursore di NADP⁺ e NADPH, che sostengono i sistemi antiossidanti cellulari.

Studi clinici

La maggior parte della ricerca sull’uomo riguarda i precursori del NAD⁺ e non il NAD⁺ stesso. Studi randomizzati sulla nicotinammide riboside hanno mostrato che l’assunzione orale aumenta i livelli ematici di NAD⁺ in modo dose-dipendente, mentre gli effetti su endpoint come sensibilità insulinica e pressione arteriosa sono stati modesti o non coerenti.

Uno studio pubblicato su Science nel 2021 ha riportato che la nicotinammide mononucleotide ha aumentato in 10 settimane la sensibilità insulinica muscolare in donne con prediabete e sovrappeso. Altri studi hanno esaminato i precursori in relazione a funzione muscolare, infiammazione e neurodegenerazione, con risultati eterogenei.

La somministrazione endovenosa diretta di NAD⁺ è stata esaminata in piccoli studi pilota. In uno di questi, un’infusione di 750 mg in sei ore è stata seguita da variazioni misurabili dei metaboliti del NAD⁺ nel plasma e nelle urine, e reazioni come nausea e malessere sono state riportate soprattutto con velocità di infusione più elevate. La somministrazione sottocutanea è descritta nella letteratura di ricerca, ma i dati controllati sono limitati.

Lavori preclinici sui roditori collegano il ripristino del NAD⁺ a una migliore funzione mitocondriale, a parametri metabolici più favorevoli e a una maggiore resistenza allo stress. Nel complesso le evidenze confermano il NAD⁺ come regolatore centrale della funzione cellulare, mentre i suoi effetti come sostanza somministrata nell’uomo restano insufficientemente caratterizzati.

Quantità utilizzate nella ricerca

Le quantità riportate nei protocolli di ricerca pubblicati sono parametri sperimentali. Non sono raccomandazioni di dosaggio, non sono dosi mediche e non costituiscono istruzioni per l’uso. Sono indicate qui solo per descrivere l’intervallo riscontrato in letteratura.

I protocolli descritti nella letteratura di ricerca non clinica riportano la somministrazione sottocutanea di 20-30 mg due o tre volte alla settimana per 4-6 settimane. Per la via endovenosa sono descritti 500-750 mg per infusione, somministrati in brevi serie consecutive secondo gli obiettivi del protocollo; lo studio pilota citato sopra ha utilizzato 750 mg in sei ore.

Gli studi sui precursori orali hanno utilizzato per lo più nicotinammide riboside a 250-1000 mg al giorno e nicotinammide mononucleotide a 250-900 mg al giorno. Queste quantità si riferiscono a molecole diverse e non sono intercambiabili con quantità di NAD⁺.

È descritto di norma un approccio ciclico con una pausa dopo ogni serie. Il NAD⁺ è sensibile alla luce e al calore; il materiale liofilizzato è in genere conservato al freddo e al riparo dalla luce, mentre il materiale ricostituito è descritto come conservato a 2–8 °C. Si tratta di parametri di manipolazione per materiale di laboratorio.

Reazioni riportate in letteratura

Pur essendo il NAD⁺ una molecola endogena, dopo la sua somministrazione sono state descritte reazioni, per lo più lievi, di breve durata e più frequenti all’inizio di un protocollo. Tra quelle osservate:

• cefalea;
• nausea;
• lieve disturbo gastrico;
• arrossamento cutaneo (flushing);
• capogiri;
• fastidio nel sito di somministrazione e, durante un’infusione endovenosa più rapida, una sensazione di pressione o malessere che si è attenuata riducendo la velocità.

Il profilo di sicurezza a lungo termine della somministrazione ripetuta di NAD⁺ non è stato stabilito. Questioni come gli effetti di un aumento prolungato del metabolismo NAD⁺-dipendente sui diversi tipi cellulari sono ancora oggetto di studio.

NAD+ (Nicotinamide) a confronto con altri peptidi

NAD⁺ vs 5-Amino-1MQ – nessuno dei due è un peptide ed entrambi sono collegati al metabolismo della nicotinammide. 5-Amino-1MQ inibisce l’enzima NNMT, che metila la nicotinammide ed è studiato soprattutto nel tessuto adiposo, mentre il NAD⁺ partecipa direttamente al metabolismo energetico cellulare. I due composti agiscono quindi in punti diversi di vie correlate.

NAD⁺ vs Sermorelin – sermorelin è un analogo peptidico dell’ormone di rilascio dell’ormone della crescita che stimola la secrezione di ormone della crescita attraverso i recettori GHRH. Il NAD⁺ non agisce sugli assi ormonali, ma è studiato come cofattore che definisce l’ambiente metabolico in cui tali segnali operano.

NAD⁺ vs TB-500 – TB-500 è un peptide sintetico correlato alla timosina β4, studiato in modelli di riparazione tissutale per il legame con l’actina e la migrazione cellulare. Il NAD⁺ agisce a un livello più fondamentale di energia cellulare e funzione mitocondriale: la ricerca su TB-500 è mirata alla riparazione, quella sul NAD⁺ è sistemica.

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